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対称性解析による

生理活性ペプチドデザインサービス

当社独自開発のアルゴリズムにより、5残基程度をリード配列に、活性、作用を推定できる配列をデザインするサービスです。

6残基から30残基程度までの範囲でデザインできます。N末端側からC末端側だけの単純なデザインの場合、アルゴリズムによる活性が推定できるペプチドの数は、最大10本程度までです。

生理活性ペプチドデザインサービス

積み木のイメージ

原理について細胞接着性ペプチド、GRGDSを積み木に例えましてご説明いたします。
アミノ酸の種類よって構造の違うブロックが適切な順番、高さになることで対称性になります。このときに活性を有すと推定します。
例えば生理活性ペプチド15残基の、N末端側5残基だけですと配列の長さの対称性の破れがあります。ですけれどもアミノ酸配列としては対称性を有しています。つまりアルゴリズムにより活性軸が定まっています。

そこから破れの補正に適切なアミノ酸を付加しながらデザインをしますと、もとのペプチド15残基を含むいくつかの配列が解として出てきます。
生理活性ペプチドデザインサービスは、基本的にはこの方法でいたします。 ブロックの順番を入れ替えたりしますと、対称性を失います。このときには対称性の破れがでてきますので活性がなくなるか、激減すると推定します。

対称性の破れを細かく解析しますには、次の3点も要素となります。

  • A:N末端側の対称性
  • B:C末端側の対称性
  • C:全体のアミノ酸配列の対称性

<例>アンジオテンシン

アンジオテンシンI: Asp - Arg - Val - Tyr - Ile - His - Pro - Phe - His- Leu - OH
アンジオテンシンII: Asp- Arg - Val - Tyr - Ile - His - Pro - Phe - OH
アンジオテンシンIII: Arg - Val - Tyr - Ile - His - Pro - Phe - OH

1. 血圧上昇作用を有さないとされているアンジオテンシンIは、C末端側のHis – Leuの存在が、アルゴリズムによると、C末端側のHis – Leuの存在が要素B:C末端側の対称性の破れを生じさせることがわかります。

2.もっとも血圧上昇作用があるとされているアンジオテンシンII は、アルゴリズムによると要素A、B、C 全てにおいて対称性があります。

3. アンジオテンシンIIより血圧上昇作用の活性が低いアンジオテンシンIII: Arg - Val - Tyr - Ile - His - Pro - Phe – OHについてはN末端側から4残基目にIle が存在することによって、要素C:全体のアミノ酸配列の対称性の破れを生じさせます。
この対称性の破れがある場合も活性は低いと推定されます。

① ここで実際にアンジオテンシンII: Asp- Arg - Val - Tyr - Ile - His - Pro - Phe – OHを基デザインをします。

アンジオテンシンII: Asp- Arg - Val - Tyr - Ile - His - Pro – Phe 以外にもその受容体拮抗薬(CH3-Gly Arg Val Tyr Val His Pro Ala )が生理活性物質として知られていますが、以下の通りそれらを含む配列をデザインいたしました。

Asp- Arg - Val - Tyr - Ile - His - Pro – Phe (DRVYIHPF) アンジオテンシンII
Gly Arg Val Tyr Val His Pro Ala(GRVYVHPA) アンジオテンシンII拮抗薬の類似構造
Asp- Arg - Val - Tyr - Ile - His - Pro – Tyr (DRVYIHPY)
Lys- Arg-Met-Val- Tyr- Val-His- Pro- Ala (KRMVYVHPA)
Asp- Arg- Val-Tyr- Gln-Met-Gln (DRVYQMQ)

以上はN末端側の Asp- Arg - Val – Tyr をリード配列にデザインした例です。ご依頼のペプチドを基にデザインをする際には、デザイン漏れを最小限にするためN末端側の配列以外のところもリード配列としてデザインをいたします。

② 環状化ペプチドのバソプレシンを基にデザインした例ですと
[Arg8] - Vasopressin (AVP) CYFQNCPRG - NH2 (Disulfide bridge: 1 - 6)
リード配列を CYFQN にしてデザインをしますと6残基目のアミノ酸が「A」または「C」だけになります。デザイン途中の配列は CYFQNA、CYFQNACです。
N末端側を CYFQNでは6残基目に「A」「C」以外のアミノ酸にしますと対称性が破れが生じます。

そうしますと7残基以降どのように配列しましても対称性の破れを修復できません。
途中の CYFQNC からは CYFQNCXXXXX まで合計10種類程度をデザインしております。その内の1本は CYFQNCPRG です。
6残基目に「A」、つまり CYFQNA からデザインする場合、数例ある中で、その内の一つが、CYFQNACAH です。

※デザインをした結果、配列中に複数のシステインが存在しますと、SS 結合が必要かどうかはわかりません。

③3残基の例では RGD 配列があります。すでに GRGDS 知られています。RGD をリード配列として次のペプチド等をデザインをいたしました。

GRGDS
WRGDVV
HRGDAT
ARGDMCS

④グルカゴン HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNT を基にN末端側の HSQGTF をリード配列にしまして、C末端側にデザインをしますと、9残基目のアミノ酸はY以外にTの対称性があります。
この場合、Y、T 複数のアミノ酸が候補になります。Yの場合はそのままグルカゴンの配列になります。
Tの場合は HSQGTFTSDT をリード配列にしまして、ペプチドのさらなるデザインが可能となります。

複数のアミノ酸の候補がない場合には、基の配列からリード配列を決めることができません。
例:ブラジキニン D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg 拮抗剤を基にN末端側の Arg-Arg-Pro-Hyp をリード配列にC末端側にデザインをしてみますと、 Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-Tic-Oic-Arg だけになります。
グルカゴンと違い複数のアミノ酸の候補がありませんので、これ以降のデザインができません。
※弊社のアルゴリズムではD体をデザインをすることができませんが、参考配列にはなります。

以上の方法でペプチド配列をデザインしたものを、販売いたします。今後は品目を増やしていきましてホームページに「ペプチドデザイン工房」のページを追加いたします。

 

まずはOxytocin の CYIQNCPLG - NH2 (Disulfide bridge: 1 - 6)のCYIQNCを基に全部で4種類をデザインをしました。

それらにC末端を保護したものを販売いたします。内一点はご評価用として有償サンプル1mg 3,000円にいたします。

CYIQNCPLVNG-NH2  (Disulfide bridge: 1 - 6)
有償サンプル 1mg 3,000円

以下は量等により通常価格で販売いたします。
CYIQNCPRRYD- NH2 (Disulfide bridge: 1 - 6)
CYIQNCPRDMF- NH2 (Disulfide bridge: 1 - 6)
CYIQNCPLVNY- NH2 (Disulfide bridge: 1 - 6)


次にバソプレシンを基にデザインしてみました。
[Arg8] - Vasopressin (AVP) CYFQNCPRG - NH2 (Disulfide bridge: 1 - 6)CYFQNCをリード配列にバソプレシンCYFQNCPRG を含む配列をデザインをした中からCYFQNCPYQGY を選定しC末端を保護したものを有償サンプルとして販売します。

CYFQNCPYQGY-NH2 (Disulfide bridge: 1 - 6) 1mg 3,000円
(有償サンプルには数量に限りがあります。)


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